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人工麝香的沿革·發展
WISDOM INNOVATION
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科研立項
人工麝香從二十世紀七十年代開始立項科研,由原衛生部藥政局和中國藥材公司聯合下達研究課題,“六.五”期間還被列入國家科委的攻關項目。由中國醫學科學院藥物研究所作為技術牽頭單位協作研究。
立項背景
長期獵麝取香,麝資源嚴重不足。為了解決麝香緊缺所造成的臨床用藥困擾,緩解中成藥廠的原料供需矛盾,保護生態平衡,開展對天然麝香代用品的科學研究與開發顯得十分必要和緊迫。1972年國家有關部門組織立項并下達人工麝香科研任務。
藥理研究
  
臨床研究
  
RESEARCH PROCESS
人工麝香研制歷程




頂層設計聯合攻關
天然麝香系統研究
確定人工麝香配方
投放市場與產業化
RESEARCH RESULTS
研究成果
1997年《人工麝香研究》獲國家中醫藥管理局科技進步一等獎,時隔近二十年,北京聯馨藥業有限公司成立并與股東單位精誠合作,促進項目發展并成功實現產業化。幾分耕耘幾分收獲,《人工麝香研制及其產業化》不負眾望,榮獲2015年國家科技進步一等獎。北京聯馨藥業有限公司為獲獎單位之一。
國家科學技術進步獎
NATIONAL SCIENCE AND TECHNOLOGY PROGRESS AWARD
2015年,因其巨大的社會效益、生態效益和經濟效益,人工麝香研制及其產業化獲國家科學技術進步一等獎
2016
2016年,國家科學技術獎勵大會在北京人民大會堂隆重舉行,人工麝香研制及其產業化項目獲得2015年度國家科學技術進步一等獎
2015
聯馨藥業位于中關村科技園區大興生物醫藥醫藥產業基地的新生產基地落成并通過GMP認證,公司完成搬遷并正式投入使用
2005
人工麝香被國家科技部、國家保密局評定為機密級國家秘密技術,聯馨藥業位于廣茂大街生產基地通過GMP認證,正式投入使用
2004
人工麝香轉為正式生產,國家藥品監督管理局以國家準字——批準北京聯馨藥業有限公司生產
1998
衛生部藥品評審委員會專家對人工麝香全面評審,認為人工麝香活性物質接近天然麝香主要藥理作用與天然麝香基本相似
1997
“人工麝香研究”獲國家中醫藥管理局中醫藥科學技術進步一等獎
1994
人工麝香開始試生產,投放市場,同年衛生部在京召開“人工麝香研制成功新聞發布會”
1993
“人工麝香”被衛生部批準為國家一類中藥新藥,獲一類新藥證書
1983
“六五期間”《人工制備麝香的研究》列入國家科技攻關項目。
1972
人工麝香由中華人民共和國商業部于1972年開始立項,衛生部藥政局和中國藥材公司聯合下達的研究課題。

衛生部以衛藥發(1994)第17號《關于人工麝香試生產管理有關問題的通知》,委托中國醫學科學院北京協和制藥二廠試生產。本著有利于人工麝香科研成果轉化,避免重復建設,實現規?;图s化生產,有利于知識產權保護和生產技術保密,有利于保證產品質量、市場監管和進一步開發研究,1999年經國家中醫藥管理局等部門的組織協調,成立了北京聯馨藥業有限公司。2004年3月,國家食品藥品監督管理局以國藥準字Z20040042批準北京聯馨藥業有限公司為人工麝香唯一生產企業。北京聯馨藥業有限公司努力攻克產業化生產技術,協助解決使用單位出現的技術問題,不斷完善質量控制和管理體系,批產量逐漸擴大,從而規?;a出質量穩定和可靠的人工麝香。1994年人工麝香投放市場以來,人工麝香與天然麝香等同使用這一結果現已被眾多用戶所接受,在全國先后有31個省、市、自治區的近千家制藥企業、科研院所、醫院制劑使用過。2003年2月21日,經國務院批準國家林業局頒布第7號令將我國麝科所有種類由國家二級保護野生動物調整為一級保護野生動物。2004年底國家林業局、國家食品藥品監督管理局等五部局聯合下發了《關于進一步加強麝、熊資源保護及其產品入藥管理的通知》,2005年6月國家林業局、國家工商行政管理總局發布3號公告,嚴格限定了中成藥生產中使用天然麝香的5家企業的4個品種。2005年7月國家食品藥品監督管理局又發出《關于中成藥處方中使用天然麝香、人工麝香有關事宜的通知》,要求對國家藥品標準處方中含有麝香但該品種或該品種的生產企業未列入第3號公告的,將處方中的麝香以人工麝香等量投料使用。國家做出這一系列重要決策,也加速了醫藥生產企業對人工麝香的認知與使用,近年人工麝香需求量呈明顯增長態勢。目前全國每年基本用戶在400家左右,包括以人工麝香為原料的中成藥和蒙藥、藏藥、維藥等民族藥的生產,劑型涵蓋丸、散、膏、丹等傳統中藥劑型和噴霧劑、注射劑等現代制劑。發展至今含麝香常用中成藥品種約有400余種,形成很多國寶級的急救用藥或特色藥,人工麝香可全面滿足如安宮牛黃丸、蘇合香丸、西黃丸、七厘散、麝香保心丸、牛黃清心丸、小金丸、大活絡、血栓心脈寧、云南白藥、馬應龍麝香痔瘡膏、六神丸等品種,建國以來麝香長期不能滿足需求的狀況由于人工麝香規?;a而一去不復返了。人工麝香使得老品種滿足供給、新品種得以推廣、在研品種提供保障,從而保證了對含麝香中成藥、民族藥的傳承和發展。



在對天然麝香進行全面系統分析研究基礎上,依據“化學成分和藥理活性最大限度的保持與天然品的一致性”及“化學成分類同性、生物活性一致性、理化性質近似性、低毒性”的設計和配制原則,發明了人工麝香中重要的活性物質,制定出幾種配方方案,經反復藥理實驗,對配方中各成分的比例進行多次修改補充,最終確定人工麝香配方。此外,還對人工麝香的輔料進行篩選優化,從而保持了人工麝香的化學成分組成,藥理作用多樣性,以及物理性狀、色澤、氣味均保持與天然麝香的基本一致性。

臨床試驗單位是由衛生部批準的北京中醫藥大學東直門醫院、中國中醫藥研究院西苑醫院、廣安門醫院、北京中醫醫院;上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院;廣州中醫藥大學附屬第一、第二醫院、廣東省中醫院;山東中醫藥大學附屬醫院、長春中醫藥學院附屬醫院等12家醫院組成,由高益民教授、王俊顯教授先后作為Ⅱ期和Ⅲ期臨床負責人,根據統一臨床方案進行臨床觀察。在進行人工麝香的臨床研究時,比照天然麝香的功能主治,采用人工麝香替代天然麝香配方的中成藥雙盲對照試驗,根據其開竅醒神、活血通經、消炎止痛的功效,選擇了既能證明這些功效,又是急性病證的十個病癥,如:針對麝香開竅醒神之功,臨床驗證用安宮牛黃治療肺脹神昏、小兒夏季熱等;針對麝香活血通經之功,用蘇合香治療冠心病心絞痛;針對麝香通經止痛之功,用七厘散治療跌撲傷痛諸證;針對麝香活血通經、消腫止痛之功,用西黃丸治療乳癖等。通過近2000例(Ⅱ期、Ⅲ期)的臨床研究,證實了人工麝香與天然麝香的功能近似,療效相似,且未發現明顯的不良反應。1987年開始的Ⅱ期臨床(新藥報審前完成),1995年開始的Ⅲ期臨床(新藥上市后完成),至1998年4月,衛生部藥政局組織召開了人工麝香轉正評審會議,專家結論:人工麝香的主要藥理作用與天然麝香基本相同,物理性狀相似,臨床療效確切,可與天然麝香等同配方使用。




該項目提出的上世紀70年代,對天然麝香尚未有全面系統的研究成果,對麝香藥效等認識局限于歷史記載和傳統經驗,對內在成分的認知非常有限。中國醫學科學院藥物研究所承擔此項研究工作。歷時多年,開展拆分天然麝香研究,首次闡明天然麝香中復雜成分的化學組成、結構及其相對含量;根據中醫臨床用藥理論,為了能反映麝香開竅醒神、活血通經、消炎止痛、解毒及化腐生肌的效用,先后建立了有關神經內分泌、心腦血管、抗炎免疫、藥酶誘導及白細胞游走等16種藥理學動物模型,確定了29種藥理指標以評價天然麝香功效,首次用現代藥理學方法詮釋天然麝香的功效。 經反復實踐,首次發現了麝香具有廣泛的藥理作用,在多種藥理模型上均呈現良好的量效關系,為研究人工麝香的藥理作用奠定了基礎。

臨床試驗單位是由衛生部批準的北京中醫藥大學東直門醫院、中國中醫藥研究院西苑醫院、廣安門醫院、北京中醫醫院;上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院;廣州中醫藥大學附屬第一、第二醫院、廣東省中醫院;山東中醫藥大學附屬醫院、長春中醫藥學院附屬醫院等12家醫院組成,由高益民教授、王俊顯教授先后作為Ⅱ期和Ⅲ期臨床負責人,根據統一臨床方案進行臨床觀察。在進行人工麝香的臨床研究時,比照天然麝香的功能主治,采用人工麝香替代天然麝香配方的中成藥雙盲對照試驗,根據其開竅醒神、活血通經、消炎止痛的功效,選擇了既能證明這些功效,又是急性病證的十個病癥,如:針對麝香開竅醒神之功,臨床驗證用安宮牛黃治療肺脹神昏、小兒夏季熱等;針對麝香活血通經之功,用蘇合香治療冠心病心絞痛;針對麝香通經止痛之功,用七厘散治療跌撲傷痛諸證;針對麝香活血通經、消腫止痛之功,用西黃丸治療乳癖等。通過近2000例(Ⅱ期、Ⅲ期)的臨床研究,證實了人工麝香與天然麝香的功能近似,療效相似,且未發現明顯的不良反應。1987年開始的Ⅱ期臨床(新藥報審前完成),1995年開始的Ⅲ期臨床(新藥上市后完成),至1998年4月,衛生部藥政局組織召開了人工麝香轉正評審會議,專家結論:人工麝香的主要藥理作用與天然麝香基本相同,物理性狀相似,臨床療效確切,可與天然麝香等同配方使用。人工麝香于1993年獲中藥一類新藥證書,是衛生部藥政局批準的首個一類中藥材代用品的新藥。


人工麝香研究跨度數十年,從立項開始就得到國家有關部門的重視,頂層設計具體體現在:一是國家立題并提供資金,確定各時期研究內容與路徑;二是組織保證,確定各時期主管部門、牽頭單位和主要參與單位,確保研究工作落實到位。

上世紀70年代,1972年商業部和衛生部聯合發文《關于繼續開展人工合成麝香研究工作的通知》,此后又相繼下發《關于安排合成麝香科研任務的函》、《關于召開合成麝香座談會的通知》等;80年代,1983年由衛生部藥政局和中國藥材公司聯合發文《關于匯報麝香研究工作進展情況的通知》,還《下發人工麝香科研會議紀要》等;1993年通過衛生部藥政局組織新藥審評,1994年衛生部批準人工麝香試生產;本世紀2004年,由國家藥品監督管理局批準正式生產。

該項目的主要參與單位是中國醫學科學院藥物研究所、中國藥材公司(現更名中國中藥有限公司)、上海市藥材公司、濟南中藥廠(現更名山東宏濟堂制藥集團股份有限公司)。1999年以后,主要參與研制人工麝香的4個單位按照現代企業制度組建了北京聯馨藥業有限公司。

人工麝香研究的總體設計思想是根據仿生原理,在對天然麝香中各類化學成分和藥理作用深入研究的基礎上研制人工麝香。采用化學成分分析和藥理作用研究緊密配合的技術路線,采用先進的物理化學研究實驗手段和生物學研究方法。全面系統對天然麝香進行研究。攻破主要成分技術難點。根據對天然麝香化學成分和藥理作用的研究結果,設計人工麝香的配制原則。該項目作為系統工程,在對天然麝香拆分并對每種成分進行藥理藥效驗證的基礎上,確定了替代品成分,并對其進行藥理藥效學驗證。對每項工作進行論證、總結、驗收,定期召開階段性總結會議,修正偏差,指明研究方向,獲得突破性科研成果,提出了人工麝香的配制原則。1997年獲國家中醫藥管理局科技進步一等獎,2015年獲國家科技進步一等獎。

藥理研究

根據天然麝香的三大功效和臨床主要應用病癥,設計了神經系統、心腦血管、抗炎免疫等能反映麝香臨床療效的藥理學多種動物病理模型。經反復實踐,發現了麝香具有廣泛的藥理作用,在多種藥理模型上均呈現良好的量效關系,為研究人工麝香的藥理作用奠定了基礎。

人工麝香的藥理作用,是在天然麝香及其有關單體成分的藥理作用研究基礎上完成的。根據天然麝香開竅醒神、活血通經、消腫止痛的功效,研究設計并建立了有關神經系統、心腦血管、抗炎免疫等16種動物模型、29種藥理指標,以此來驗證天然麝香的藥理作用。實驗證明,所建立的上述動物模型,能夠顯示天然麝香的主治功能,而且對每一種主治功能,均經過數種藥理指標觀察證明。研究發現,天然麝香在抗驚厥、改善微循環、腦保護、抗炎免疫、抑制白細胞游走、消腫止痛等諸多方面,都顯示有明顯的藥理作用,且有良好量效關系,為人工麝香的藥理研究奠定了基礎。并以天然麝香為對照品,用上述模型對人工麝香的藥理作用進行系統的研究和比較表明,人工麝香具有與天然麝香相似的藥理作用。

1.開竅醒神

(1)人工麝香可明顯對抗戊四唑致小鼠驚厥作用,且呈良好的量效關系,天然麝香有相似的作用。

(2)人工麝香和天然麝香均可增加士的寧引起的脊髓興奮作用。兩者作用強度相似。

2.活血通經

(1)以微循環血液流態或血細胞聚集為觀察指標的研究指出,人工麝香和天然麝香提取物可明顯改善由高分子右旋糖酐所導致的兔軟腦膜急性微循環障礙。

(2)人工麝香和天然麝香均有減輕腦水腫的作用。

3.消腫止痛

(1)人工麝香和天然麝香對小鼠巴豆油耳部炎癥具有明顯的抑制作用,二者的ID50無顯著性差異。

(2)人工麝香和天然麝香對大鼠角叉菜膠炎癥滲出具有明顯抑制作用,且作用相似。

4、安全性評價

經急性、長期毒性、致畸及致突變實驗,用小鼠、大鼠及狗做急性、慢性毒理觀察發現人工麝香毒性小,無致突及致畸作用,安全可靠。

臨床研究

  人工麝香的臨床研究是比照天然麝香的功能主治,采用人工麝香替代天然麝香配方的中成藥雙盲對照試驗,根據其開竅醒神、活血通經、消炎止痛的功效,選擇了既能證明了這些功效又是急性病證者的十個病癥,通過臨床研究,證實了人工麝香與天然麝香的功能近似,療效相似,且未發現明顯的不良反應。專家評審結論:人工麝香的主要藥理作用與天然麝香基本相同,物理性狀相似,臨床療效確切,可與天然麝香等同配方使用?!?

  臨床試驗單位是由衛生部批準的北京中醫藥大學東直門醫院、中國中醫藥研究院西苑醫院、廣安門醫院、北京中醫醫院;上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院;廣州中醫藥大學附屬第一、第二醫院、廣東省中醫院;山東中醫藥大學附屬醫院、長春中醫藥學院附屬醫院等12家醫院組成,由高益民教授、王俊顯教授先后作為Ⅱ期和Ⅲ期臨床負責人,根據統一臨床方案進行臨床觀察。在進行人工麝香的臨床研究時,比照天然麝香的功能主治,采用人工麝香替代天然麝香配方的中成藥雙盲對照試驗,根據其開竅醒神、活血通經、消炎止痛的功效,選擇了既能證明這些功效,又是急性病證的十個病癥,如:針對麝香開竅醒神之功,臨床驗證用安宮牛黃治療肺脹神昏、小兒夏季熱等;針對麝香活血通經之功,用蘇合香治療冠心病心絞痛;針對麝香通經止痛之功,用七厘散治療跌撲傷痛諸證;針對麝香活血通經、消腫止痛之功,用西黃丸治療乳癖等。通過近2000例(Ⅱ期、Ⅲ期)的臨床研究,證實了人工麝香與天然麝香的功能近似,療效相似,且未發現明顯的不良反應。1987年開始的Ⅱ期臨床(新藥報審前完成),1995年開始的Ⅲ期臨床(新藥上市后完成),至1998年4月,衛生部藥政局組織召開了人工麝香轉正評審會議,專家結論:人工麝香的主要藥理作用與天然麝香基本相同,物理性狀相似,臨床療效確切,可與天然麝香等同配方使用。